[摘要] 目的 通过对胃癌患者外周血癌胚抗原（CEA）、糖链抗原19-9（CA19-9），糖链抗原72-4（CA72-4）的单项检测和联合检测，探讨三种肿瘤标志物（TM）在胃癌淋巴结转移及分期中的敏感度。 方法 应用Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析系统检测63例胃癌患者外周血CEA、CA19-9、CA72-4水平。 结果 淋巴结转移组的血清CEA、CA19-9、CA72-4阳性率高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义（P<0.05）。胃癌患者的TNM分期总阳性率是52.38%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的阳性率分别是27.27%、43.75%、50.00%和77.78%，TM阳性率在不同分期中比较差异有统计学意义（P<0.05）；CEA、CA19-9和CA72-4单项检测和联合检测各组间Ⅰ期与Ⅳ期相比，差异有统计学意义（P<0.05）；CA72-4的阳性率Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期相比差异无统计学意义（P>0.05），其余各组间Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期相比，差异有统计学意义（P<0.05）。TNM分期中CEA+CA19-9+CA72-4联合检测阳性率均高于单项检测，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 外周血CEA、CA19-9和CA72-4的联合检测可提高胃癌的检出率，淋巴结转移组阳性率明显增高，胃癌TNM分期的TM联合检测最佳组合为CEA+CA19-9+CA72-4。

[关键词] 肿瘤标志物；癌胚抗原；糖链抗原19-9；糖链抗原72-4；胃癌

[中图分类号] R735.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）06（b）-0031-04

The diagnostic value of combined detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 on gastric cancer lymph node metastasis and clinical staging

MA Zhen-hua

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College,Baotou 510700,China

[Abstract] Objective To discuss the sensitivity of three tumor markers(TM)in lymph node metastasis and clinical staging of gastric cancer by detecting carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carbohydrate antigen 72-4(CA72-4)in the peripheral blood of patients. Methods CEA,CA19-9,CA72-4 of the peripheral blood in 63 cases of gastric cancer were detected by Elecsys 2010 electrochemiluminescence automatic immune analytic system. Results Positive rate of CEA,CA19-9,CA72-4 in lymph node metastasis group was higher than that in without lymph node metastasis group respectively,with statistical difference(P<0.05).An overall positive rate of TNM staging in patients of gastric cancer was 52.38%,positive rate ofⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ stages patients was respectively 27.27%,43.75%,50.00% and 77.78%.There was statistical difference in the positive rate of TM of different clinical stages respectively(P<0.05).There was statistical difference in single detection and combining detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 between the Ⅳ stage and Ⅰ stage(P<0.05).There was no statistical difference in positive rate of CA72-4 between Ⅰ+Ⅱ stage and Ⅲ+Ⅳ stage(P>0.05),there was statistical difference between the Ⅰ+Ⅱ stage and Ⅲ+Ⅳ stage in other groups respectively(P<0.05).Positive rate in combined detection was higher than that in single detection of CEA,CA19-9,CA72-4 respectively,with statistical difference(P<0.05). Conclusion The combined detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 in peripheral blood may improve the detecting rate of gastric cancer,lymph node metastasis group of gastric cancer is higher.The combined detection of CEA+CA19-9+CA72-4 is the best combination.

[Key words] Tumor marker;Carcinoembryonic antigen;Carbohydrate antigen 19-9;Carbohydrate antigen 72-4;Gastric cancer

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤。肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，而在正常组织或良性疾病时有一定程度表达或产量甚微，反映了癌的发生和发展过程及肿瘤相关基因的激活或失活程度，可在肿瘤患者组织体液和排泄物中检出。联合检测多种TM可为早期诊断、早期治疗提供有价值的线索和可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年12月～2009年2月收治的住院胃癌患者63例，男45例，女18例，年龄28～86岁，平均62岁，所有胃癌均经胃镜和病理检查确诊；胃癌患者分别来自于包头医学院第一及第二附属医院、包头市肿瘤医院。采用2003年国际抗癌联盟（UICC）的胃癌TNM分期法进行分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期18例，Ⅳ期18例。根据胃癌有无淋巴结转移可以分为淋巴结转移组（40例）和无淋巴结转移组（23例）。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集所有患者均应用无热源和无内毒素的试管抽取空腹静脉血3 ml，选用无溶血和无高脂血清标本，于40℃、3000 r/min离心15 min，分离血清0.5～1.0 ml置Eppendorf管分装，-20℃冰箱中保存待测。测定前试剂、标本均平衡至室温。

1.2.2 方法操作过程严格按试剂盒说明书进行；检查试剂与消耗品是否充足；仪器通过扫描试剂盒条形码自动输入测试所需的特异性参数，检测结果由机器自动从标准曲线上查出，此曲线由仪器通过2点定标校正，由从试剂条形码扫描入仪器的原版标准曲线而得；对每一个标本，仪器会自动计算CEA、CA19-9、CA72-4的含量。

1.2.3 诊断标准CEA、CA19-9、CA72-4各项TM的阳性标准结合本实验室及试剂盒提供的各项指标正常参考值范围，样品检测值超过正常值上限为阳性，同一病例同时有≥两项指标阳性称为交叉阳性，三项指标其中任何一项阳性判断为联合检测阳性；低于正常值上限为阴性。各项指标检测正常值范围如下。CEA：0.15～9.70 μg/L，CA19-9：0～37 U/ml，CA72-4：0.0～6.9 U/ml。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TM单项及联合检测阳性率的比较

两组的TM单项、两项及三项联合检测阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）；在淋巴结转移组中，TM三项联合检测阳性率高于单项检测阳性率，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 胃癌不同临床分期TM阳性率的比较

63例胃癌患者的TM总阳性率为52.38%（33/63），随着肿瘤TNM分期的增加，TM阳性率逐渐升高，Ⅳ期（77.78%）最高。Ⅰ期与Ⅳ期的TM阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）；早、中期（Ⅰ期+Ⅱ期）的TM阳性率为37.04%（10/27），晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）的TM阳性率为63.89%（23/36），差异有统计学意义（χ2=4.460，P<0.05）（表2）。

表2 胃癌不同临床分期TM阳性率的比较（n）

与Ⅰ期比较，*P<0.05

2.3 TM单项及联合检测与临床分期的关系

TM单项检测只有少数胃癌患者TM呈阳性，CEA阳性率为23.81%、CA19-9阳性率为30.16%、CA72-4阳性率为46.03%。在Ⅰ期胃癌中，单项检测阳性率最高为27.27%，在Ⅱ、Ⅲ期中最高为44.44%，在Ⅳ期中，CEA、CA19-9及CA72-4的阳性率明显升高，分别为38.89%、44.44%、72.22%。Ⅰ期与Ⅳ期的TM单项、两项及三项联合检测阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）；Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期的CEA、CA19-9、两项及三项联合检测阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）；三项TM检测阳性率为57.14%，高于单项检测，差异有统计学意义（χ2=17.585，P<0.05）（表3）。

3 讨论

CEA的测定可作为肿瘤手术切除、发展及预后的观察指标。手术完全切除者，一般术后6周明显下降，大多可恢复正常。术后复发或转移的患者，在肿瘤切除4～6个月后CEA出现反跳，却无明显临床症状。术后8个月左右出现临床症状而确诊，说明CEA的动态检测对肿瘤术后的发展、预后的观察有一定的诊断价值[1]。

Pectasides等[2]研究证实，CA19-9与胃癌患者体内肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度明显相关，可作为治愈性手术后复发的早期检测指标，其阳性提示预后不良[3]。单项检测CA19-9阳性与淋巴结转移相关，CA19-9随着淋巴结转移和临床分期的进展，阳性率也呈上升趋势，有淋巴结转移和Ⅳ期患者升高尤为明显。本研究结果显示，32.50%的胃癌淋巴结转移患者及44.44%的胃癌Ⅳ期患者CA19-9明显升高，提示CA19-9的阳性表达可能与淋巴结转移、神经脉管侵犯、肿瘤分期的升高、姑息性手术等因素密切相关，可能是胃癌预后不良的重要危险因素[4-5]。胃癌患者血清CA19-9水平随胃癌TNM分期递增而升高，尤以Ⅳ期与有肝转移组升高最显著，并与胃癌淋巴结转移、肝脏转移密切相关[6]。Pectasides等[2]研究证实，CA19-9与胃癌患者体内肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度相关。在判断胃癌患者临床分期方面，CA19-9比CEA更为敏感[7]。就肿瘤组织类型而言，平滑肌肉瘤中CA19-9水平高，而胃恶性淋巴瘤CA72-4水平高[8]。CEA升高的程度还与肿瘤的发展时期及手术切除的程度有关[9]。现在CEA是诊断结肠癌肝转移的最有价值的指标[10]。

CA72-4是一个较好的胃癌血清TM。Paterson等[11]的研究认为，CA72-4对胃癌诊断的阳性率要高于其他TM，是检测胃癌进程和治疗效果的一个重要标志物，在原发性胃癌的诊疗中可作为胃癌分期的参考和治疗后复发情况的依据。Spila等[12]对242例胃癌患者的血清CA72-4进行了检测，发现其阳性率与胃癌分期、肿瘤大小、淋巴结受累等情况有关，可用于检测术后是否有肿瘤细胞残存。研究结果表明，CA72-4与淋巴结转移及病变部位相关，还与胃癌患者肿瘤分期、浆膜受累、肝转移、腹膜受累和术后生存期缩短相关[13]。CA72-4水平也与肿瘤大小、淋巴结受累情况等有关，有助于早期发现残余肿瘤复发[14]。对癌前疾病进行追踪随诊，对发现早期胃癌十分必要[15]。

对本研究结果进行纵向和横向比较，对63例胃癌患者的TM临床应用价值进行了分析，本研究的TNM分期中TM检测的总阳性率为52.38%，与其他的研究结果基本相符合（53.30%～57.95%）[16]。随着胃癌临床分期的进展，CEA、CA19-9和CA72-4检测阳性率均逐渐升高，对于Ⅰ、Ⅱ期胃癌的检测阳性率只有27.27%、43.75%，提示该检测方法对早期胃癌的诊断价值不高。在Ⅳ期胃癌患者中，检测的阳性率可高达77.78%，Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者，表明CEA、CA19-9和CA72-4的检测与胃癌的分期和病程有显著相关性，对胃癌的进展和转移扩散有一定的评估价值，与相关文献[17]报道一致。CEA、CA19-9和CA72-4单项检测阳性率在各组间Ⅰ期与Ⅳ期相比有显著性差异；CEA、CA19-9的阳性率Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期相比有显著性差异，CA72-4的阳性率Ⅰ期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期相比无显著差异。联合检测各组在Ⅳ期胃癌中的阳性率明显高于Ⅰ期胃癌；在Ⅲ期+Ⅳ期中的阳性率同样高于Ⅰ期+Ⅱ期胃癌，经过优化组合后，联合检测最佳组合为CEA+CA19-9+CA72-4，联合检测最佳组合方式阳性率均高于单一检测的阳性率，差异有统计学意义，总阳性率高达57.14%，说明CEA、CA19-9和CA72-4联合检测阳性的胃癌预后较差，对监测和判断预后的价值仍然高于早期胃癌的诊断价值。在胃癌确诊的情况下，动态监测血清CEA、CA19-9和CA72-4水平可以观察胃癌患者病情的变化。

CEA、CA19-9和CA72-4三种TM的阳性率在肿瘤的临床病理分期、肿瘤的侵袭程度和淋巴结转移中表现出来的差异，可能与肿瘤细胞基因表达水平的不同有关；单项检测在单一临床特征中的差异，考虑可能与肿瘤处于不同的临床分期有关，因为肿瘤越到晚期，肿瘤组织坏死、凋亡后溶解释放到血液中的标志物就越多。

有文献报道CEA、CA19-9和CA72-4水平增高与患者的预后有关，TM升高者生存期短[18-20]，提示对于TM水平升高的患者，尤其应该进行定期随访检测，化疗、放疗或手术后TM再次升高，可能是治疗无效或术后复发，为临床上尽早更换其他治疗方案提供依据，延长生存期。目前，胃癌术后复发转移患者中40.6%～75.0%在胃癌复发转移的亚临床期即有一种或几种TM升高，从升高到临床证实复发转移需1～3个月的时间[21]。本文未做这方面的研究，在以后的工作中有待于进一步研究。

综上所述，在胃癌的发生、发展过程中，CEA、CA19-9和CA72-4三项联合检测的方法对胃癌有无淋巴结转移及临床分期具有较高的临床应用价值；新指标的发现，现有指标的联合，恰当的应用有望为肿瘤的诊断、治疗、预后等各领域带来极大的进展；TM联合检测系统对胃癌的诊断价值有限，不能单独应用于恶性肿瘤的确诊，需要根据其检测结果，紧密结合临床表现、内镜及病理检查、影像学特点综合判断，从而提高早期肿瘤的诊断率。

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（收稿日期：2014-04-21本文编辑：李亚聪）