【中图分类号】R392.13【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）08-0574-03

IL-7（Interleukin-7）从最初发现到确立已超过10年，但对其生理学功能近些年才得以逐渐完善。大量研究表明，通过对IL-7的合理运用和管理，可以对患者免疫功能进行调节，来治疗淋巴细胞耗竭，肿瘤，或自身免疫性疾病。

1 IL-7的遗传学结构

人IL-7基因位于染色体8q12-13，由6个外显子和9个内显子组成，含大量3 "和5 "非翻译区域。，并有534碱基对（177个氨基酸）个开放阅读框，其中包括25个氨基酸的信号肽。人和小鼠IL-7序列编码区列之间81%有同源性，在5 "和3 "非编码区约60 %至70 %相似。人IL-7序列预测分子量为17.4kd，但糖基化导致25kd蛋白活化。IL-7被列为促红细胞生成素家族的1型短链细胞因子.

2 IL-7产生位置及其调控

IL-7基本上是一个组织源性细胞因子，其主要来源于基质和上皮细胞的不同部位，而骨髓树突状细胞来源的IL-7似乎相对较少，另外IL-7的产生部位还包括肠上皮细胞，角质形成细胞， 胎肝^［1］等。IL-7已被证明对细胞外基质相关聚糖，硫酸乙酰肝素，和纤维连接蛋白的功能具有广泛的约束力。此外，TGF-下调白细胞介素-7 mRNA的表达和人骨髓基质细胞分泌蛋白，IL-7也能下调TGF-的产生.有研究报道体外培养的内皮细胞也可表达IL-7^［2］ 。

3 IL-7受体和信号

IL-7其信号通过需要共同因子重链（c）和血清IL-7受体α链 （IL-7R） （CD127）。IL-7受体可通过早期前B阶段识别未成熟的B细胞，短暂下调后激活识别胸腺细胞以及最成熟的T细胞.。 IL-7R也被作为胸腺基质淋巴细胞分化蛋白（TSLP）复杂第二受体链的一部分。像促红细胞生成素受体家族其他成员一样， IL-7受体是1型膜糖蛋白折叠，以适应具有约束力的α-螺旋细胞因子。IL-7信号涉及与胞质尾受体相联系的若干非受体酪氨酸激酶途径，包括Janus激酶/信号转导和转录激活（激酶/转录）通路，磷酸肌醇3激酶（PI3激酶）,和SRC家庭酪氨酸激酶。研究发现IL-7可刺激内源性IL-2的产生和其受体的表达^［3］。IL-7与IL-7受体结合，从而导致c二聚作用,其IL-7也有结合部位. Jak3也与c相关，酪氨酸残磷酸化在细胞质部分的IL-7受体，导致Jak1和 STAT分子的补充。最新研究发现 IL-7对骨髓中淋巴干细胞的分化也有刺激作用^［4］。

4 IL-7与B细胞

IL-7首次发现是基于其能促使未成熟B淋巴细胞的生长.通过IL-7缺陷和IL-7受体缺陷的一代小鼠采用单克隆抗体阻断实验证实,B细胞发育过程中IL-7是必须的。在含IL-7小鼠中，B细胞发育障碍发生在由祖B细胞向前B细胞过度阶段。在含IL-7受体的小鼠中，B细胞发育障碍发生在早期，即在祖B细胞阶段。有研究表明在长期骨髓细胞培养（LTBMC）中，IL-7 可促进人和鼠的 B 系前体细胞的体外增殖^［5］。因此，IL-7被认为是 B细胞生长和 前B细胞生存、分化、增殖因子。IL-7在某些因素 （如: 辐射或免疫抑制剂^［6］）所致的应激后, 可加快 B细胞的恢复。最近研究则发现 IL-7Rα小鼠和IL-7小鼠实际上是相似的：在这些基因缺失的成年鼠中，B 细胞的发育都停滞在前祖 B 细胞阶段^［7］ 在IL-7小鼠的前祖 B 细胞阶段，通过外源的IL-7刺激，EBF的表达上调^［8］，但 B细胞并未增加，即使 IL-7R 和它的下游信号通路是有功能的。在 IL-7Ra 小鼠，由于B细胞特异转录因子 EBF以及它的靶基因的表达不足， 成年 B细胞发育停滞在前祖 B细胞阶段；随后利用 IL-7刺激，通过激活 STAT-5（IL-7R 信号通路的下游区的一个重要信号分子），EBF的表达得到了恢复^［9］但也有研究表明IL-7具有促进 B 细胞增殖的作用,但并非人体 B 淋巴细胞发育成熟所必须的细胞因子^［10］ 且认为Flt3L、 SCF和IL-7是B细胞发育的促进因子^［11］。IL-7 具有很明显的增强 B 细胞发育的早期阶段

祖B细胞，前B 细胞对应激或更高药理剂量的皮质酮 CS的抗凋亡作用^［12］

5 IL-7与T细胞

IL-7在T细胞的生长，分化及存活方面有重要作用。.首先，IL-7通过提高增殖和细胞因子的产量来刺激T细胞的活化。有研究表明MSC s和不同剂量的 I L-7一起培养时, 对初始T细胞的表型影响不同。当 I L-7浓度较低时 （16pg /m l）, 初 始 T 细 胞 表 达 CD3+CD45RO+CD45RA+T仅有微弱增殖; 而 I L-7 浓度较大时（1 000 pg /m l）, 初 始 T 细 胞 则 表 达 CD3+CD45RA+,细胞表面 CD25 /CD71上调, S期的细胞数量（细胞激活或增殖的标志）显著增加^［13］。 而有学者认为增强免疫重建骨髓基质细胞介导的 IL-7疗法可能比直接给予 IL-7更为有效^［14］。

第二，IL-7不被普遍认为在确定1型与2型T细胞分化发挥核心作用，IL 7往往诱发1型免疫应答，因为它有效的上调干扰素（干扰素）和IL-2产生，仅较弱诱导IL-4产生，与IL-12在诱导T细胞增殖和IFN-生产有协同作用，部分可上调的成熟T细胞的IL-12R. IL-7也提高趋化因子受体CXCR4 的表达，这是一个子集记忆CD4 + T细胞的表达，可能是T细胞归巢到淋巴组织的重要原因。

第三，IL-7主要作用是抑制程序性细胞死亡。IL-7能增强长期细胞培养中T细胞的存活，并在一些研究中，IL-7被证明在这方面优于IL-2. IL-7增强刺激和抑制程序性细胞死亡的结合有可能是促进记忆T细胞在体内分化的原因。第四IL-7对成熟T细胞重要影响是直接提高经典CD8 + CD3 +细胞毒性T淋巴细胞（淋巴细胞）， NK溶解酶受动体， NKT细胞，和CD4 CD8 T细胞的溶解活性. T细胞在IL-7存在下增强抗肿瘤和抗病毒效果与IL-2或IL-4存在下刺激细胞毒素T细胞相似。负责IL-7诱导增加CD8 + CD3 +淋巴细胞溶解活性的机制尚不完全清楚，但可能涉及诱导成孔蛋白和颗粒，上调细胞毒素分子，如干扰素。此外，IL-7有能力诱导静止NK细胞成淋巴激活杀伤因子（LAK细胞），尽管IL-2在这方面比IL-7在作用更强。

事实上，在体内外模型表明，IL-7的免疫调节作用在很大程度上独立于任何行动的NK细胞的活动。然而，当IL-2和IL-7同时使用，IL-7 能增强IL-7诱导NK / LAK细胞，并从用IL-2治疗患者提取的细胞显示用IL-7可大幅度增加LAK细胞活性.144因此，虽然IL-7与IL-2相比，其单一诱导LAK细胞活性相对较弱与IL-2,但在有IL-2存在的情况下,IL-7对LAK细胞的诱导和扩展增强先前研究认为, IL-7通过影响未致敏 T细胞的免疫表型和生物学电位发挥作用,而 IL-7诱导未致敏 T细胞内的 CD25、CD95、H LA-DR 和 CD38的增量调节, 并未影响细胞周期^［15］处于 G0状态下未致敏的新生 T细胞, 只有在 IL 7诱导下可由 G0进入 G1b状态。其次, I L7通过调整转录因子从根本上控制 H I V 复制。H I VLTR包含的同源转录因子结合位点需通过细胞因子进行调节, 而 I L-7可能通过活化 T细胞核因子 （nuclear factor of activated T cells, NFAT）和核因子B（nuclear factor B, NFB）影响主要转录因子。再次, IL-7具有 H IV复制时所需的第二因子, 诱导 H I V在未致敏 T细胞的复制能力。实验证明, IL-7可诱导 IFN-γ的产生。用 I L-7处理未致敏 T细胞, 并不能增加其他细胞因子, 如 I L-2 、IL-12、I L-4、IL-5、I L-10和 IL-13的含量。另外,初始 T细胞和记忆性 T细胞表面的 I L-7R表达增加, 与 I L-2R（CD25）的表达增加有关。后者可能具有进一步增强 I L-7 / I L-7R信号的作用, 同时可以抑制细胞在体外发生凋亡^［16］

IL-7促进混合淋巴细胞培养（MLC）或PMA刺激T细胞的增殖， 协同ConA刺激T细胞产生IL-2以及IL-2R和ICAM-1的表达。IL-7诱导T细胞增殖可通过IL-2依赖和不依赖两种途径。有研究表明正常人体血浆的IL-7 浓度与T 细胞上的IL-7R表达水平,以及外周的 T细胞数量呈负相关变化。外源性 IL-7 具有下调体外人类 T 细胞IL-7R的作用, 在动物模型体内也具有相似作用^［17］。IL-7通过对成熟T细胞的有力影响，在调节外周T细胞扩张状态发挥着核心作用，对维持体内T细胞的自稳态有重要意义^［18］。T细胞耗竭导致基质产生更高水平的IL-7,从而导致更多的T细胞增殖反应高亲和力和低亲和力抗原。这种IL-7的潜在能力可能被癌症和其他疾病疫苗实验中被证明。

6 IL-7和胸腺老化

IL-7可促进胸腺中CD4-CD8-和CD4+CD8+细胞亚群的增殖。研究表明，在IL-7受体/小鼠中成熟胸腺的吸引力较胚胎胸腺更明显，意味对IL-7受体信号有不同需要。进一步分析显示，成年胸腺细胞IL-7受体需要增殖，生存，和表达RNG。与此相反，在胚胎胸腺细胞中IL-7受体的信号对细胞的增殖仍然是极为重要，但RAG的表达或生存能在缺乏IL-7受体信号的情况下发生。假设IL-7影响TCR重排， IL-7缺陷可能有助于与年龄相关的胸腺萎缩。最近研究表明，用IL-7治疗老年小鼠导致TN胸腺细胞显着增加，而在每个子集的细胞中却没有明显的相对比例的变化。用SCF治疗并引起同样的效果。然而，用IL-7治疗非常老龄小鼠与不会导致增加胸腺输出增加。此外，分析成年人胸腺的IL-7 mRNA表达没有表现出一个年龄相关下降。因此，虽然IL-7可以提高胸腺衰老过程中的功能，似乎并不像IL-7缺陷是胸腺老化的唯一原因。

7 IL-7和树突状细胞

IL-7处理TN胸腺细胞可诱导胸腺树突状细胞（DC）和胸腺巨噬细胞的发育^［24］，当IL-7生产受到抑制，胸腺树突状细胞的产生大量减少，这表明IL-7的生理水平对于胸腺树突状细胞的发育是非常重要的。同样，在小鼠，IL-7 混合物能够使早期胸腺祖细胞产生树突状细胞，以及培养液中使用IL-7可阻止粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的需要flt3配体和IL-7的结合对早期胸腺祖细胞的增殖和提高胸腺B细胞的数量是特别有效的。IL-7治疗小鼠导致祖细胞动员从骨髓到脾脏造血，从而提高脾菌落形成单位和削弱巨核细胞形成单位.，IL-7调节小鼠脾脏和外周血能使集机体免遭致命性损害，提供的证据表明，IL-7是一种有效的造血动员作用剂。人们还知道，单核细胞含有IL-7的受体，并在高浓度IL-7 （10-100微克/毫升）的单核细胞，诱导产生IL-6,肿瘤坏死因子和IL-1,并成为清除肿瘤因子。

8 IL-7在体内调节免疫反应的研究

有学者研究表明IL-7具有一定的抗肿瘤作用。IL-7影响成熟T细胞和抗原提呈细胞群，通过增加胸腺产量和提高胸腺外周T细胞稳态扩大来有效的调节T细胞免疫重建。有助于传染性疾病或肿瘤模型的免疫反应调节。当IL-7调控的男性皮肤移植到无胸腺T细胞耗尽的雌性小鼠中，只有1 %的T细胞库诱导移植排斥反应，而10 %在IL-7缺乏时产生移植排斥反应。 IL-7通过管理小鼠肾细胞癌模型.，提出了这样的前景，即在肿瘤微环境产生的IL-7可能增加浸润淋巴细胞增殖和细胞溶解的能力，从而加强肿瘤免疫。在此基础上，利用基因疗法显示CD4诱导的免疫反应，能消除J558L浆细胞瘤，和CD8介导破坏IL-7产生神经胶质瘤和黑色素瘤已经得以证明。在这些研究中，IL-7-诱导排斥反应导致抗肿瘤免疫是能够抵制植入以后非IL-7转染肿瘤的植入。事实上，在小鼠肺癌模型，用B7分子和IL-7转导的树突状细胞诱导肿瘤缩小，增强树突状细胞转至淋巴结和脾脏，并导致系统性保护免受再攻击^［19］

Schmitt等^［28］研究发现IL-7可上调CD4+细胞上CXCR4的表达水平，在HIV感染过程中发挥作用。正常人群的血浆 IL-7水平和 T淋巴细胞数量以及 IL-7Rα的表达负相关。但是在HIV感染患者, IL-7和 IL-7Rα的此种平衡遭到破坏.IL-7生成明显下降, CD4+、 CD8+T表面表达的IL-7Rα和 IL-Rγc也同时出现下降,其中H IV特异性的 CD4+IL-7Rα+T比例只有 20 % ^［20］，CD4+T 的下降又导致 B cl-2 和IL-2Rα 的生成水平下降, 从而使患者免疫系统几乎被彻底摧毁。而有学者^[21］发现, H I V感染患者抗原特异性的 CD8+IL-7Rα T细胞比例与H IV病毒的荷载和免疫功能强度呈正相关性变化。显然, IL-7和 IL-7Rα的平衡遭到破坏不利于 I L-7在H IV感染患者体内发挥作用。同时, 这些现象也提示正常人群内, CD4+、CD8+T可能是通过消耗IL-7而完成增殖功能的, 而 IL-7Rα T细胞可能更有利于对抗病毒感染。有研究者认为IL-7可上调细胞表面 CXCR4或 CCR5的表达及扩增, 协同该受体的细胞。在体外 IL-7水平与疾病发生、发展有关, IL-7能诱导病毒复制; 增加原病毒 DNA（provira lDNA）数量, 导致潜伏 H I V 大量表达; 增加受 H I V 感染的外周血单核细胞 （PBMC）数量; 提高 T细胞对 H I V 的敏感性^［22］促进 T淋巴细胞增殖。

Claude Sportès等^［23］认为IL-7可用于治疗癌症或感染艾滋病毒的患者，以提高其淋巴细胞数量和免疫反应。还可以作为提高免疫反应的常规疫苗，，以及癌症疫苗或其他形式的癌症免疫疗法。最近研究表明, IL-7、IL-2受体的α链是多发性硬化症 （multiple sclerosis, M S）的易感基因。IL-7Rα链编码外显子 6（rs6879732）单核苷酸多态现象 （singl nucleotide polymorphism, SNP） 可 能与 IL-7 变异 和功 能 有关^［34］。研究显示^［24］, M S是 T细胞介导的疾病, IL-7基因是有吸引力的候选基因。 IL-7可增加 M S患者T细胞反应性。

但目前的研究还显示出多种潜在的危险性^［25］主要有: （1）加剧 H I V对淋巴细胞的感染。对于 H I V患者,由于细胞因子受体的表达受 I L7影响, 可能会促进病毒灶的扩散。体外,胸腺基质产生的 I L7具有炎症趋化因子 CXCR4受体表达的作用（CXCR4R）,从而加速 CXCR4依从性H I V在胸腺细胞中的拷贝。（2）增加某些肿瘤的发病率。 （3） I L7治疗有诱发自身免疫性疾病和加重 GVHD的可能。

总之，IL-7通过影响成熟T细胞和诱导TGF下调,使其成为诱导肿瘤免疫值得注意的分子。通过基因治疗技术，可诱导IL-7在肿瘤微环境的产生，如存在共刺激分子时可能更有效的诱导抗肿瘤免疫反应。

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