万珂(Bortezomib)是目前批准上市的唯一治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,它能特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对一系列细胞信号转导通路产生影响，诱导肿瘤细胞死亡。国外有多家文献报道万珂单药治疗非霍奇金淋巴瘤(non hodgkin lymphoma, NHL),总有效率各研究中心报道不等，为39%~58%^[1,2],其疗效在初发和复治的患者差异无统计学意义^[1]。国外多家研究中心均报道套细胞淋巴瘤相对于其他B-NHL对万珂治疗反应更敏感^[1,2,]。基于临床前研究和I、 II期临床研究,我们应用万珂联合脂质体阿霉素(楷莱)治疗1例复发难治的套细胞淋巴瘤,并取得了一定疗效,现报告如下。

患者，男性，65岁。2003年9月因发现颈部肿块，就诊于我院。当时入院查体：双侧颈部、腋下、腹股沟触及多个肿大淋巴结，肝脾均肿大，骨髓活检示：幼稚B淋巴细胞侵润(B细胞淋巴瘤侵润骨髓首先考虑)，颈部淋巴结活检，送检病理及流式:t(11；14)(＋)，cyclinD1(+)，CD5(+)，确诊为“套细胞淋巴瘤(IVA期)”。经多次标准“R+CHOP(美罗华 375 mg/m²d1，环磷酰胺 750 mg/ m²/d1，长春地辛 4 mg d1，阿霉素50 mg/m² d1，强的松片60 mg d1-5)”方案化疗，浅表淋巴结明显缩小,达到部分缓解（PR）。2004年9月，患者出现便中带血，肠镜检查示：直肠距肛门 10cm处黏膜巨大隆起病变；病理活检示：套细胞淋巴瘤。2004年10月起再次给予“R＋CHOP (H：楷莱45 mg/ m² ,余同前)”方案化疗，此后该方案巩固化疗四次直肠肿块无明显缩小,考虑效果欠佳。自2005年5月开始行直肠放疗，放疗后直肠肿块由原来5 cm×5 cm大小缩小到2 cm×3 cm大小左右。期间查胸部CT纵隔内未见肿大淋巴结。2005年12月再次入院检查示：双侧颈部、腋窝及腹股沟多发淋巴结肿大；胸部CT：右肺下叶后基底段感染伴右下局部胸膜增厚，纵隔内多发淋巴结肿大；盆腔磁共振：直肠骶骨间隙软组织块大小约2×3 cm；右侧髂骨、双侧股骨头异常信号，考虑淋巴瘤侵润。于2005年12月21日起再次行原方案“R＋CHOP(H：楷莱)”化疗1次, 复查治疗效果欠佳。 2006年4月淋巴结B超示：双侧颈部、颌下、腋窝、腹股沟及后腹膜探及多枚淋巴结回声 (与2005年12月相比无明显改变), 磁共振示右肝内异常信号, 考虑淋巴瘤浸润。于2006年5月12日始行“万珂＋楷莱”方案化疗(万珂 1．3 mg /m² d1，4，8，11；楷莱 45 mg/m² d4)，化疗后复查腹部磁共振肝内未见异常信号, 颈部、腋窝、腹股沟、纵隔内及后腹膜淋巴结较2006年4月明显缩小(图1)。于2006年8月11日再次给予该方案化疗，剂量同前。化疗后复查上腹部磁共振：肝内未见异常信号，后腹膜未见肿大淋巴结。

2 讨论

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)是20世纪90年代初期由Raffeld、Jaffe及Banks3人首先提出，是一种来源于淋巴滤泡外套区未成熟生发中心前CD5+的小B细胞淋巴瘤。细胞遗传学特点是［t(11：14)(q13：q32)］，由11号染色体的bcl-1基因(11q13)易位到14号染色体免疫球蛋白重链基因启动子的下游，从而导致bcl-1基因表达的上调。bcl-1基因的移位致细胞周期蛋白(cyclin)D1 mRNA过度表达，最终导致细胞增殖的调控紊乱。MCL约占NHL的2%~10%^[3]，具有惰性和侵袭性的特征，多发生于老年男性，对传统化疗疗效欠佳,预后较差。大多数MCL患者确诊时已为晚期(Ⅲ／Ⅳ期),患者中位生存期约为3年，几乎无长期生存者。在过去的几年里，抗ＣＤ２０单抗-利妥昔单抗治疗MCL虽然在一定程度上提高了MCL的缓解率(缓解率大约为20%~40%)，但是缓解率的提高并未能延长无疾病进展生存时间(中位生存时间为１６．６个月)^[4]。

蛋白酶体抑制剂是近年来治疗恶性肿瘤的一个新的突破点。万珂是目前批准上市治疗恶性肿瘤的唯一蛋白酶体抑制剂，首先用于治疗多发性骨髓瘤，并已获得了较为满意的临床效果。最近的研究证明万珂在包括MCL及弥漫大B细胞淋巴瘤在内的NHL亦有较好的疗效，它主要通过NF-kB信号通路，抑制肿瘤细胞的增值并促进其凋亡。国外有文献报道万珂单药治疗NHL总有效率为29%~58%^[2]。研究结果显示套细胞淋巴瘤是所有NHL中对万珂治疗最敏感的。 Goy A 等报道万珂治疗20例套细胞淋巴瘤患者中4例达完全缓解,6例达部分缓解,总有效率为50%,而6例复发性弥漫大B细胞淋巴瘤中只有1例达部分缓解。Fisher RI等以万珂单药治疗141例套细胞淋巴瘤的II期临床研究结果显示总有效率为33%,其中包括完全缓解和不确定完全缓解(CRu)的8%,平均反应时间9．2个月,平均疾病进展时间6．2个月。Andre Goy等使用万珂单药治疗60例B细胞淋巴瘤患者,可评估MCL患者29例,其中6例达到完全缓解,6例达到部分缓解,总有效率为41%。Owen A等使用万珂治疗B-NHL的II期临床研究表明其总有效率58%,其中11例MCL患者中,1例达到不确定完全缓解,4例达到部分缓解,4例无疾病进展,1例持续缓解达19个月。临床前期、I及II临床研究表明：MCL是所有NHL中对万珂最敏感的一类淋巴瘤^[2]。楷莱是脂质体阿霉素，明显减少了传统蒽环类药物对心脏的毒副作用 。国外文献报道,万珂联合楷莱治疗难治性多发性骨髓瘤有协同作用。目前国外万珂联合楷莱治疗淋巴瘤的试验正在开展Robert Z等报道万珂联合楷莱治疗1例复发难治的T细胞淋巴瘤患者获得完全缓解并持续缓解达9个月,2例B-NHL获得部分缓解。万珂联合楷莱治疗套细胞淋巴瘤国内尚未见报道。

在本病例中,该患者初次就诊时已侵犯骨髓达IVA期,多次标准R-CHOP方案化疗后,病情仍进展,最终侵犯直肠、肝脏、右侧髂骨、双侧股骨头及纵隔淋巴结,为复发难治性淋巴瘤, 对化疗耐药。我们尝试应用较新的化疗药物试图达到较好的效果。基于万珂加楷莱前期研究的有效性, 我们采用万珂联合楷莱对其治疗2个疗程,并取得了较好疗效(PR)。随访半年，目前病情稳定，拟行下一疗程化疗。

我们应用万珂联合楷莱治疗本例复发难治套细胞淋巴瘤获得了一定的疗效，但其远期效果尚有待观察。在今后的临床工作中我们需进一步探讨其远期疗效及万珂联合其它化疗药物,如美罗华、E-CHOP等在MCL中的作用，以进一步提高患者的缓解率及长期生存率。

参考文献

［1］ Belch A,Kouroukis CT, Crump M, Sehn L．et al .A phase II study of bortezomib in mantle cell lymphoma: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trial IND.150. Ann Oncol，2006，18（1）:116.

［2］ Strauss SJ,Maharaj L,et al Bortezomib therapy in patients with relapsed or refractory lymphoma: potential correlation of in vitro sensitivity and tumor necrosis factor alpha response with clinical activity. J Clin Oncol,2006,24(13):2105-2112.

［3］ Velders GA, Kluin-Nelemans JC, De-Boer CJ. et al. Mantle-cell lymphoma: a population-based clinical study. J Clin Oncol, 1996, 14 (4):1269-1274 .

［4］ Vose JM,Link BK,et al Long-term update of a phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma,2005,46(11):1569-1573.