【摘要】 瘙痒是皮肤科的一种常见症状，是多因素相互作用的结果，其发生受到中枢和外周机制的双重调控，但具体发生机制尚不十分清楚。近年来随着研究的不断深入，多种物质如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、蛋白酶和蛋白酶相关受体、细胞因子、阿片样肽等介质在瘙痒产生过程中起重要作用，这些介质通过刺激C类神经纤维或直接与皮肤感觉神经纤维受体相结合来介导瘙痒。本文就将皮肤瘙痒的神经传导及传导介质作一综述。

【关键词】 瘙痒； 神经传导介质； 综述

皮肤瘙痒是在皮肤黏膜上引起迫切搔抓欲望的不愉快感觉，是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状，可以泛发全身，也可以局限于某些部位[1]。瘙痒的发生受到中枢和外周机制的双重调控，研究已证实瘙痒介质在瘙痒产生过程中起重要的作用，这些化学介质通过刺激C类神经纤维或通过与皮肤感觉神经纤维上的受体结合而介导瘙痒。因此明确瘙痒的神经传导途径和传导介质对于今后瘙痒的治疗十分重要。本文将对瘙痒的神经传导途径及传导介质作一概述。

1 瘙痒的神经传导途径

1.1 中枢机制分析 根据Andrew等[2]的研究发现，一组组胺在猫脊髓活动中，通过特异的背侧角神经元投射到丘脑，然后这些神经元通过对经电离子透入疗法进入皮肤的组胺选择性的发生反应，其瞬时放电频率与健康人应用的组胺刺激后的的平均瘙痒频率是一致的，同时与外周性C类神经纤维传导瘙痒所需的时间相吻合。实验证明：这些神经元突出于丘脑的特殊部位，是由位于猫脊髓I层的脊髓丘脑束神经元组成，对机械和热刺激不敏感，因此向中枢和外周的传导速度非常低。

1.2 外周机制分析 瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接的研究发现，传统的瘙痒介质，如组胺、血清素、乙酰胆碱等，通过刺激C类神经纤维产生瘙痒；此外，在皮肤的感觉神经纤维上也发现有阿片样肽、香草基衍生物等瘙痒介质的受体存在，这些介质可能通过与皮肤感觉神经纤维上的受体结合介导瘙痒处游离神经末梢，然后经感觉神经向心性传导到神经节背根、脊索。这种一级神经元存在于神经节背根，在到达脊索后，通过神经突触连接的二级神经元，将其轴突交叉至对侧，而后经过脊髓丘脑束到达丘脑板层核，最后到达大脑皮质，引起痒觉[3]。

2 瘙痒传导介质

2.1 组胺 组胺作为一种化学介质贮存在人体的嗜碱性粒细胞和肥大细胞内的异染性颗粒中，当机体受到免疫或非免疫因素的刺激后细胞就会发生脱颗粒而释放组胺[4]。组胺有H1-H4四种受体，其中发挥促炎和免疫调节作用最常见的两种受体是H1和H2型组胺受体，此外还有H3和H4型组胺受体。

H1、H2受体表达于感觉神经末梢，当组胺释放后，会借助于氨基末端和感觉神经纤维的组胺1型和组胺2型受体结合而引起瘙痒[5]。作用于H1受体的组胺在表皮或基膜中会引起痒感，产生的痒感会通过提高神经元内环磷腺苷（cAMP）的浓度起作用，通常伴有潮红和风团，而释放到真皮则会引起疼痛和水肿（血管性水肿）[6]。组胺还能通过与神经纤维上的组胺3型受体结合来调节P物质的释放。Dunford等[7]的研究表明，对皮内注射组胺引起的小鼠皮肤瘙痒，组胺4型受体拮抗剂的抑制作用达80%，而具有中枢作用的组胺1型受体拮抗剂的抑制作用仅10%，联合应用这两种拮抗剂，可改善小鼠的瘙痒症状。在引起瘙痒的通路上，组胺4型受体是位于下游的重要元件。

2.2 乙酰胆碱 乙酰胆碱是一种常见的神经递质，常位于交感和副交感神经的节前和节后神经元间、副交感神经的节后神经元和效应器细胞之间[8]。此外人表皮的角质形成细胞也可以释放乙酰胆碱。乙酰胆碱能特异性结合毒蕈碱（M1-M5）和烟碱型受体，其中位于人和小鼠表皮中的角质形成细胞及传入C神经纤维末梢M3型胆碱能受体可能与瘙痒的产生有关。M3型胆碱能受体激动剂为碳酰胆碱，可以引起小鼠的搔抓的行为。注射特异性M3胆碱能受体拮抗剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物能够显著抑制小鼠的搔抓行为，而其他的M型受体拮抗剂则无此功效[9]。

2.3 5-羟色胺 5-羟色胺广泛存在于外周和中枢神经系统，是一种重要的炎症介质。当它被注入皮内后能兴奋C纤维，可引起瘙痒和疼痛，其原理为5-羟色胺的3型受体经膜去极化而兴奋皮肤感觉神经纤维而引发瘙痒[10]。

2.4 蛋白酶和蛋白酶相关受体 蛋白酶为庞大的蛋白家族，它不但可以作用于C型纤维末梢，而且能直接激活中枢感受器引起剧烈瘙痒[11]，其中类胰蛋白酶和糜蛋白酶是表达于人类肥大细胞的两种蛋白酶。Steinhoff等[11]提出，在家兔皮肤上的伤害感受器和肥大细胞类胰蛋白酶间存在着某种关联，肥大细胞激活后释放类胰蛋白酶，类胰蛋白酶激活C类神经纤维末梢的蛋白酶激活受体2（PAR-2），最终将信号传到大脑中枢而产生痒感。

2.5 细胞因子 白介素-2可以引起轻微痒感，常发生在特应性皮炎患者中，也可以发生在皮内注射白介素-2的正常人以及静脉注射白介素-2治疗的癌症患者中。其中在癌症患者中应用白介素-2进行免疫治疗2～3 d后患者皮肤即可出现红斑、瘙痒和烧灼感，皮损可局限于头、颈部，也可发展至全身[12]。同时白介素-2还可参与银屑病皮损部位的免疫反应[13]。在转基因鼠中高表达的白介素-4可引起类似人类特应性皮炎的瘙痒性皮肤病[14]。白介素-31是一种来源于T淋巴细胞的致痒源。白介素-31的OSMR-β受体蛋白表达在真皮和脊髓上，T淋巴细胞中过度表达的白介素-31以及原发性家族淀粉样变都会引起瘙痒症状。

2.6 阿片样肽 上世纪70年代发现的内源性阿片样肽主要包括脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽，在调节神经、内分泌和免疫等生理活动中有着十分重要的作用。这些物质与阿片受体（μ、k、δ）结合后通过中枢或外周机制导致瘙痒。通过Stander研究表明，人类皮肤感觉神经纤维上的μ-阿片肽受体，存在于含有降钙素相关因子的感觉神经纤维上，它主要通过作用于外周 μ-阿片肽受体产生瘙痒。在动物中枢系统中，k-阿片受体是瘙痒感的调节因子，而k-受体激动剂则可以止痒，选择性的δ受体激动剂不能止痒[15]。

2.7 香草基衍生物及其受体 香草基衍生物及其受体通过CMR1和VR1两种亚型表达于人类皮肤感觉神经纤维上，其中一亚型是非选择性的热激活阳离子通道，可被外源性辣椒素、内源性大麻酚样物质和42℃以上温度激活，激活后可以导致感觉神经纤维的分泌颗粒内的P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽释放[16]。另一种作为瞬时感受器的电位离子通道家族成员之一，可在8～28 ℃和50 ℃时被激活。

2.8 前列腺素 前列腺素是由花生四烯酸经环氧化酶途径生成，存在于愈合伤口中的一种血管舒张剂。前列腺素本身不是致痒源，但它可以通过增强对组胺、蛋白酶、血清素等介质的敏感性而对瘙痒的产生起到协同作用。前列腺素E1能降低痒感阈值和增强由组胺产生的痒感。而前列腺素E2也被证实对正常或特应性皮炎患者的皮肤有较弱致痒作用[17]。

2.9 神经肽 神经肽包括P物质，降钙素基因相关肽、血管活性肽等，是由神经细胞产生、广泛存在于神经组织并参与神经系统功能的内源性活性物质。其中P物质是目前发现最早、分布最广的一种神经肽，它能使肥大细胞脱颗粒释放组胺，引起瘙痒和皮肤红斑、水肿、炎症，并释放白介素-1、前列腺素和溶酶体酶，但很快在真皮中降解。此外含P物质的感觉神经纤维末梢具有双向传导功能，一方面向中枢传递刺激信息，另一方面在局部释放P物质，参与瘙痒的启动过程[18]。

2.10 白三烯 白三烯是从花生四烯酸在白细胞中代谢产物分离得到的一种不饱和酸，它是哮喘等疾病发病的最重要炎症介质之一[19]。其中的白三烯B4可以通过致敏皮肤C类神经纤维的伤害感受器而直接作用于皮肤感受伤害的无髓鞘C类神经纤维末梢，从而介导痒感的产生。白三烯B4是一个强效的白细胞趋化剂，它可以作用于白细胞或皮肤的其它细胞而释放致痒介质。Andoh等[20]研究白三烯B4在小鼠皮肤瘙痒中的作用，皮下注射低剂量的白三烯B4（0.03 nmol/部位）可以诱发小鼠的搔抓行为。进一步研究发现，背根神经节表达白三烯B4受体，刺激白三烯B4受体可以引起背根神经节Ca离子内流，证实白三烯B4是一种重要的内源性致痒介质。

2.11 血小板活化因子 血小板活化因子是一种有强烈炎症原活性的脂类介质，其在体内可通过神经元激活作用的通路引起组胺释放[21]，从而诱发瘙痒。

2.12 缓激肽 缓激肽是一种其能与缓激肽受体B1和B2结合的激肽，皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体B2结合引起瘙痒和疼痛，也可以引起肥大细胞脱颗粒释放组胺，通过缓激肽预处理后可增加组胺反应性，同时缓激肽也能显著增加P物质、降钙素以及前列腺素E2的释放[22]。

2.13 内皮素 内皮素是由内皮细胞产生，内皮素1-3能够刺激伤害感受器，诱发神经递质和一氧化氮的释放，引起烧灼性的瘙痒[23]。

2.14 神经生长因子 神经生长因子（NGF）是一种多肽激素，是皮肤中感觉神经元和交感神经元存活、分化和发挥功能所需要的营养性多肽，在神经受损后生长和重塑过程中起重要的作用。神经生长因子与瘙痒的发生有关，它可由角质形成细胞、肥大细胞、和成纤维细胞释放。它作用于感觉神经的高亲和力受体并激活，导致周围神经出芽生殖及上调敏感性[24]。

3 总结

综上所述，瘙痒具有特异性的神经传导途径，而瘙痒介质在瘙痒传导中具有十分重要的作用，通过对瘙痒神经传导及传导介质的深入了解，为今后临床科研、治疗提供了新的理论依据。

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（收稿日期：2014-10-31） （本文编辑：陈丹云）